HELICOBACTER PYLORI

Повече от тридесет години след откриването на Helicobacter pylori, все още продължава търсенето на най-добрия начин да се унищожи тази патогенна бактерия. Понастоящем предпочитаното лечение в целия свят се основава на комбинация от инхибитор на протонната помпа (ИПП) и два антибиотика. Въпреки това, успеха на подхода с тройна терапия не надминава 70% и може да е по-нисък, ако първичната резистентност на бактерията към различните антибиотици е висока. Дискутира се промяна на препоръките поради безпокойството по отношение на високите нива на резистентност към кларитромицин (clarithromycin). Степента на унищожаване на бактерията също може да се подобри чрез добавяне към тройната терапия на определени микронутриенти и растителни екстракти, чиито полезни ефекти вече са били демонстрирани.

HELICOBACTER PYLORI – ПРОУЧВАНЕ ЗА НОБЕЛОВА НАГРАДА

Всички тези бактерии са адаптирани към живот в храносмилателната лигавица и в повечето случаи са специфични за единични видове бозайници (1). Микроорганизмите в рода Helicobacter за Грам отрицателни бацили с нагъната или спирална морфология и са подвижни благодарение на диаметрално противоположните си камшичета (флагели).
Въпреки че инфектират повече от половината от човешкото население, едва през 1982 двама австралийски учени- Робин Уорън и Бари Маршал- успяват да опишат H. Pylori. Уорън и Маршал скоро се уверили, че патогена е замесен в повечето случаи на стомашна язва и рак. По-голямата част от медицинското съсловие не била съгласна с техните твърдения и за да докаже идеята си, Маршал погълнал култура от тази бактерия, разболял се сериозно и след това се самоизлекувал с антибиотици. Необичайният експеримент изиграл ключова роля за награждаването им с Нобелова награда за медицина през 2005 (2). Тези двама учени заслужават признание за култивирането на H. Pylori за пръв път, както и за развиване на хипотезата за патогенната роля на тази бактерия играе в стомаха. Тяхната хипотеза впоследствие е била потвърждавана нееднократно. И наистина, инфекцията с H. Pylori винаги предизвиква възпалителна реакция на стомашната лигавица. Този хроничен гастрит с променлива топография може да се свърже, в някои случаи, с язвени заболявания или дори рак на стомаха.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ НА ИНФЕКЦИЯ С HELICOBACTER PYLORI
Инфекцията с H. Pylori обикновено се развива при човека през първите му 5 до 10 години и при отсъствие на антибиотична терапия, персистира през целия му живот(3,4). Тя е най-широко разпространената хронична бактериална инфекция в света (5), засягаща около 50% от световното население с процент на заразяване, който варира в широки граници от една държава в друга. Инфекцията е по-често срещана в индустриализираните страни (25 до 30%).
Въпреки че H. Pylori е бил обект на обстойно проучване в околната среда (вода или животни), до сега не е открита в жизнеспособна форма извън човешкия стомах. Вероятният метод на предаване изглежда е директен контакт от човек на човек (6). Патогенната бактерия може да проникне в стомаха по редица пътища на заразяване: стомашно- или оро-орален път (чрез стомашната течност или слюнка) и фекално-оралният път (чрез фекална материя) (1). Тези начини на предаване изискват близост и за това H. Pylori обикновено се разпространява в семейството, особено от родител на дете или между децата, тъй-като те са по-податливи.

ПАТОГЕННОСТ НА HELICOBACTER PYLORI

H. pylori живее изключително в човешкия стомах (въпреки че местообитанието му може да се разпростре в проксималния дванадесетопръстник или дори в дисталния езофаг при пациенти с стомашна метаплазия) (3). Бактерията е разработила свойства, които й позволяват да оцелее в своя екологична ниша, а именно способността да се движи през силно вискозния стомашен мукус, използвайки своите реснички; да противодейства на киселата среда в стомаха, като произвежда уреаза и да устоява на имунната система на гостоприемника (7).
Всички щамове на H. рylori, изолирани при клинични условия, произвеждат големи количества уреаза. Този ензим хидролизира уреята, присъстващ в стомашната среда, до освобождаване на въглероден диоксид и амоняк. Полученият амоняк неутрализира киселинността в стомаха в непосредствена близост до бактерията и осигурява възможност на бацила да оцелее в киселата среда. След като си осигурят благоприятна среда, бактериите се размножават и прилепват към външната мембрана на епителните клетки чрез специфични рецептори. След това H. pylori може да разгради защитния слузен слой и да увреди епитела чрез продуциране на цитотоксини или ензими, като протеази или фосфолипази и амоняк. Разграждането на междуклетъчните връзки улеснява проникването на H. pylori между клетките (1).
Първоначалният отговор на гостоприемника спрямо инфекцията е остро възпаление, което се дължи на прилив на голям брой полинуклеарни неутрофили, отговарящи на хемоатрактанти, произведени от бактериите и от атакуваната лигавица. Тези полинуклеарни неутрофили мигрират към повърхността на лигавицата и започват да фагоцитират бактериите (Фигура 1, г). Тази фагоцитна активност обаче освобождава токсични вещества, които също причиняват увреждане на лигавицата.
Ако гостоприемникът не може да се справи с инфекцията се развива втора фаза, характеризираща се с активно хронично възпаление и специфичен имунен отговор от лигавицата. Нарушената цялост на лигавицата и деградацията на междуклетъчните връзки повишаватнейната пропускливост, което води до по-високи нива на проникване на бактериални продукти и обратна дифузия на водородни йони, задълбочаване на увреждането и създаване на условия, подходящи за улцерогенеза.
Интересно е, че някои щамове на H. pylori са свързани с по-тежки епителни увреждания и с по-интензивна възпалителна реакция. Тези свойства изглежда са свързани със способността да се произвежда вакуолизиращ цитотоксин (VacA) и / или по-специално имуногенни вещества като протеин CagA (експресиран от около 60% от щамовете на H. pylori). Тези специфични щамове се срещат по-често в случаи на пептична язва и атрофичен гастрит. Следователно появата на тези лезии може да зависи от естеството на инфектиращите щамове с подозрителна патогенна хетерогенност.

ЗАБОЛЯВАНИЯ, СВЪРЗАНИ С HELICOBACTER PYLORI

Инфекцията с H. pylori предизвиква постоянен хроничен гастрит, обикновено безсимптомен, но с потенциал за развитие (5). Понякога се появяват остри симптоми, преди инфекцията да се развие в постоянно хронично заболяване с възпаление на стомашната лигавица, съпроводено с изчерпване или атрофия на жлезите, които отделят солна киселина. Този гастрит, с остра фаза и последваща хронична фаза, е ключов фактор за експресията на заболяването от гледна точка на неговата тежест и разпространение в стомаха при около 15% от всички случаи (Фигура 2). Доминиращата роля на H. pylori в улцерогенезата не намалява значението на кофактори като стрес и тютюнопушене в допълнение към генетичната чувствителност на индивида.

Гастритът може да се развие и в атрофичен гастрит с повишен риск от рак на стомаха (1% от случаите). Този вид рак е все още много често срещан например във Франция (около 8000 нови случая годишно) и прогнозата е много лоша (петгодишна преживяемост от 25%; 700 000 души умират поради този рак в света всяка година). Поради тази причина от 1994 г. H.pylori е категоризиран като канцероген клас 1 от Международната агенция за изследване на рака (International Agency for Research on Cancer). Агентите от този клас са канцерогенни за хората и сегашното мнение е, че бактерията е отговорна за 60 до 90% от всички случаи на рак на стомаха. Въз основа на тази хипотеза, H. pylori е отговорен за повече смъртни случаи годишно, отколкото пътнотранспортните произшествия, поради ниските нива на преживяемост за рак на стомаха.
И накрая, има редки случаи на инфекция с H. pylori, причиняваща стомашен MALT лимфом (5).

От откриването на H. pylori редица публикувани проучвания разглеждат възможната роля на тази бактерия в различни екстра-храносмилателни заболявания (8). Списъкът на заболяванията, свързани с инфекция с H. pylori, включва автоимунни заболявания като идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Наблюдава се подобрение на симптомите на тези нарушения след ерадикацията на H. pylori. Има и доказателства за връзка в някои необясними случаи на желязо-дефицитна анемия – счита се, че хора с повишени нужди от желязо (деца, бременни, жени в пременопауза или след раждане) е по-вероятно да развият железен дефицит при наличие на свързана инфекция с H. pylori (9). Ролята на бактерията при дерматологични заболявания продължава да бъде предмет на много дебати. Най-убедителни резултати са получени при хронична уртикария, която се повлиява от ликвидирането на патогена. Накрая, ефикасността на ерадикацията на H. pylori е докладвана в няколко случая на пруритус, пруриго и лихен планус. Досега са формулирани само много основни физиопатологични обяснения, включващи увеличаване на пропускливостта на стомаха към хранителните антигени или имуномодулацията и освобождаването на хистамин.

ДИАГНОЗА

Инфекцията може да се диагностицира чрез инвазивни методи (ендоскопия с стомашна, антрална и фундусна биопсия) и чрез неинвазивни методи (4, 5). На практика, когато не е необходима ендоскопия, препоръчителните тестове са:
Уреазен дихателен тест – бърз и лесен за провеждане, този тест предлага много добра чувствителност и специфичност (98%), когато се провежда при подходящи условия. Той е диагностичен метод на първи избор във всички европейски държави.

За пациентите тестът e изцяло неинвазивен – спестява неприятната процедура на гастроскопия, зключително лесно изпълним, безусловно точен за диагноза и контрол след лечение.
Фекален тест – Това е най-достъпния и лесен за приложение метод с до 95% специфичност и чувствителност за установяване наличието на H. pylori инфекция.
Серологичен тест – анализ на анти-Helicobacter антитела. Този диагностичен тест има недостатъци, тъй като може само да покаже контакт с бактерията и не винаги открива активна инфекция. Въпреки това е полезен, когато съществува риск от фалшиви негативи след неотдавнашно лечение с инхибитор на протонната помпа (PPI) или антибиотици за хеморагична язва, атрофичен гастрит или MALT лимфом.

ЛЕЧЕНИЕ НА ЕРАДИКАЦИЯ НА HELICOBACTER PYLORI

H. pylori е трудна за унищожаване бактерия. Един от проблемите е, че някои антибиотици се разпространяват слабо в мястото на инфекцията. Киселинната среда на стомаха често ги инактивира или намалява тяхната активност. Освен това, някои щамове на патогена растат бавно и са много устойчиви. Ето защо степента на ликвидиране след приложение на един антибиотик е много ниска, около 30%. Понастоящем лечението от първа линия, препоръчвано за ерадикация на H. pylori, е тройна терапия, която комбинира инхибитори на протонна помпа (PPI) и 2 антибиотика: амоксицилин (1 g, два пъти дневно) и кларитромицин. (500 mg, два пъти дневно) с възможност за замяна на амоксицилин с метронидазол (500 mg, два пъти дневно), ако пациентът има непоносимост към амоксицилин(10). Тройната терапия обикновено се предписва за период от 7 дни.
Като лечение от втора линия, при неуспех на първата схема, се препоръчва модифицирана 14-дневна тройна терапия. Процентът на неуспех от това лечение от втора линия е около 9 до 10%. Контролните изследвания за наличие на бактериите са от съществено значение за гарантиране на ефикасността на всяко лечение. Дихателният уреазен тест трябва да се извърши един месец след края на терапията.
При две неуспешни лечебни схеми е препоръчително да се адаптира антибиотичната терапия към чувствителността на бактерията, което изисква ендоскопия с вземане на биопсии и последващо култивиране.
Ерадикацията на H. pylori спира естественото развитие на болестта. Тя осигурява дългосрочно решение, тъй като рисковете от повторно заразяване са много ниски (по-малко от 1% годишно) в западните страни (1). Възпалението обаче може да продължи 6 до 24 месеца, докато лигавицата се нормализира.

Ключови фактори за ефикасността на терапевтичните режими са преди всичко отговорността на пациента към лечението и нивата на бактериална резистентност. Идентифицирани са и други фактори за неуспех, като възраст (12), пушене (13) и стомашна киселинност.

ПОЛЕЗНИ ХРАНИТЕЛНИ ДОБАВКИ

ПРОБИОТИЦИ
Подтикнати от непълния успех на тройната терапия за изкореняване на H. pylori и страничните ефекти от антибиотиците, изследователите търсят нови терапевтични подходи.
Няколко съвременни проучвания показват, че някои щамове от рода Lactobacillus имат интересна антагонистична активност спрямо H. pylori както in vitro, така и in vivo(15). При хората проучванията са фокусирани върху няколко щама, комбинирани с референтните лечения, с редица използвани PPI и антибиотици. Описани са няколко щамово-зависими биологични ефекти, специфични за пробиотиците. Те включват синтеза на антимикробни вещества и конкуренцията с патогена за местата на захващане върху стомашно-чревната лигавица(18). Някои пробиотични щамове могат също да модулират имунните отговори на гостоприемника. Например, щам LA302 има противовъзпалителни свойства, може да стимулира производството на IL-10 и може да стимулира in-vivo развитието на регулаторни Т клетки (19, 20).
ОЛИГОМЕРНИ ПРОАНТОЦИАНИДИНИ (ОПЦ)
Няколко in vitro проучвания показват, че някои богати на ОПЦ плодове (боровинки, червени боровинки, червено грозде) и канелата имат дозо-зависим инхибиторен ефект спрямо растежа на H. pylori(21) и адхезията му върху стомашните клетки(22-24).

ЖЕНСКО БИЛЕ GLYCYRRHIZA GLABRA (LIQUORICE)
Германската „Комисията Е“ (“Commission E”) признава употребата на женско биле в предотвратяването и лечението на стомашни и дуоденални язви. Освен това, няколко in vitro проучвания са показали способността на екстрактът от женско биле да инхибира растежа на патогена и неговата адхезия към стомашните клетки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфекцията с H. pylori е отговорна за повечето хронични възпалителни лезии на стомашната лигавица. Хроничният гастрит, причинен от патогена, е свързан с язви на дванадесетопръстника и на стомаха (15% от случаите) и може да съответства на първия етап в развитието на злокачествени патологии (1% от случаите). Следователно, естественият прогрес на тази инфекция може да доведе до сериозни патологии при възрастното население. Въпреки че сегашното лечение за ликвидиране на бактерията изглежда добре установено (тройна терапия, комбинираща PPI с два антибиотика), процентът на неуспех е все още поне 30% след лечение от първа линия, намалявайки до 9-10% след лечение на втора линия. Неспазване на лечението и резистентността на H. pylori към антибиотици, особено към кларитромицин, са основните фактори при неуспех на лечението.
Ето защо добавянето на научно разработени хранителни добавки към схемите за лечение са обещаваща алтернатива. Освен, че осъществяват полезните си ефекти спрямо патогена H. Pylori, те допринасят за подсилване на защитните механизми на стомашно-чревната лигавица и копират нежеланите странични реакции на антибиотичната терапия.

Източници:
⦁ de Korwin, J. D. (1995) Helicobacter pylori et pathologie gastroduodénale. Un nouveau pathogène, de nouveaux concepts et de nouveaux traite- ments. A. I. M. 25.
⦁ Balloux, F. (2007) Helicobacter pylori, notre fidèle compagnon gastrique. Med Sci (Paris) 23: 705-706.
⦁ Cover, T. L. & Blaser, M. J. (2009) Helicobacter pylori in health and disease. Gastroenterology 136: 1863-1873.
⦁ Megraud, F. (2010) Infection à Helicobacter pylori : bonnes pratiques. Presse Med 39: 815-822.
⦁ Anonymous (2011) Helicobacter pylori. Un sujet d’actualité. La revue du Praticien-Médecine Générale 853 (supplément).
⦁ Raymond, J., Bergeret, M. & Kalach, N. (2008) Infection à Helicobacter pylori chez l’enfant. Presse Med 37: 513-518.
⦁ Salles, N. (2007) Infection à Helicobacter pylori chez la personne âgée. Rev. Med Interne 28: 400-411.
⦁ de Korwin, J. D. (2008) Existe-t-il des manifestations extradigestives de l’infection à Helicobacter pylori, Presse Med 37: 525-534.
⦁ Chaabane, N. B., Mansour, I. B., Hellara, O., Loghmeri, H., Bdioui, F., Safer, L. & Saffar, H. (2011) Rôle de l’infection à Helicobacter pylori dans l’anémie ferriprive. Presse Med 40: 239-247.
⦁ AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique de l’éradication de Helicobacter pylori chez l’adulte et l’enfant. 2005.
⦁ Ref Type: Report
⦁ Courillon-Mallet, A. (2008) Traitement de l’infection à Helicobacter pylori. Presse Med 37: 535-538.
⦁ Gisbert, J. P., Luna, M., Gomez, B., Herrerias, J. M., Mones, J., Castro-Fernan- dez, M., Sanchez-Pobre, P., Cosme, A., Olivares, D. & Pajares, J. M. (2006) Recurrence of Helicobacter pylori infection after several eradication therapies: long-term follow-up of 1000 patients. Aliment. Pharmacol.
⦁ Ther 23: 713-719.
⦁ Kamada, T., Haruma, K., Komoto, K., Mihara, M., Chen, X., Yoshihara, M., Sumii, K., Kajiyama, G., Tahara, K. & Kawamura, Y. (1999) Effect of smoking and histological gastritis severity on the rate of H. pylori eradication with omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin. Helicobacter. 4: 204-210.
⦁ Delchier, J. C. (2006) Quelles recommandations pour le management de l’infection à Helicobacter pylori après la troisième conférence de consen- sus européenne (Maastricht 3). Gastroenterol. Clin. Biol 30: 1361-1364.
⦁ Cremonini, F., Canducci, F., Di Caro, S., Santarelli, L., Armuzzi, A., Gasbarrini,
⦁ G. & Gasbarrini, A. (2001) Helicobacter pylori treatment: a role for probio- tics, Dig Dis 19: 144-147.
⦁ Tong, J. L., Ran, Z. H., Shen, J., Zhang, C. X. & Xiao, S. D. (2007) Meta- analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment. Pharmacol Ther 25: 155-168.
⦁ Sachdeva, A. & Nagpal, J. (2009) Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication: a systematic review
⦁ and meta-analysis of randomized-controlled trials. Eur J Gastroenterol. Hepatol. 21: 45-53.
⦁ Lionetti, E., Indrio, F., Pavone, L., Borrelli, G., Cavallo, L. & Francavilla, R. (2010) Role of probiotics in pediatric patients with Helicobacter pylori infection: a comprehensive review of the literature. Helicobacter. 15: 79- 87.
⦁ Foligne, B., Nutten, S., Grangette, C., Dennin, V., Goudercourt, D., Poiret, S., Dewulf, J., Brassart, D., Mercenier, A. & Pot, B. (2007) Correlation between in vitro and in vivo immunomodulatory properties of lactic acid bacteria. World J Gastroenterol 13: 236-243.
⦁ Fernandez, E. M., Valenti, V., Rockel, C., Hermann, C., Pot, B., Boneca, I. G. & Grangette, C. (2011) Anti-inflammatory capacity of selected lactobacilli in experimental colitis is driven by NOD2-mediated recognition of a specific peptidoglycan-derived muropeptide. Gut 60: 1050-1059.
⦁ Matsushima, M., Suzuki, T., Masui, A., Kasai, K., Kouchi, T., Takagi, A., Shirai,
⦁ T. & Mine, T. (2008) Growth inhibitory action of cranberry on Helicobacter pylori. J Gastroenterol. Hepatol. 23 Suppl 2: S175-S180.
⦁ Ruggiero, P., Tombola, F., Rossi, G., Pancotto, L., Lauretti, L., Del, G. G. & Zoratti, M. (2006) Polyphenols reduce gastritis induced by Helicobacter pylori infection or VacA toxin administration in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 50: 2550-2552.
⦁ Pastene, E., Speisky, H., Garcia, A., Moreno, J., Troncoso, M. & Figueroa,
⦁ G. (2010) In vitro and in vivo effects of apple peel polyphenols against Helicobacter pylori. J Agric. Food Chem 58: 7172-7179.
⦁ Shmuely, H., Burger, O., Neeman, I., Yahav, J., Samra, Z., Niv, Y., Sharon, N., Weiss, E., Athamna, A. et al. (2004) Susceptibility of Helicobacter pylori isolates to the antiadhesion activity of a high-molecular-weight consti- tuent of cranberry. Diagn. Microbiol. Infect. Dis 50: 231-235.
⦁ Zhang, L., Ma, J., Pan, K., Go, V. L., Chen, J. & You, W. C. (2005) Efficacy of cranberry juice on Helicobacter pylori infection: a double-blind, rando- mized placebo-controlled trial. Helicobacter. 10: 139-145.
⦁ Shmuely, H., Yahav, J., Samra, Z., Chodick, G., Koren, R., Niv, Y. & Ofek, I. (2007) Effect of cranberry juice on eradication of Helicobacter pylori in patients treated with antibiotics and a proton pump inhibitor. Mol Nutr Food Res 51: 746-751.
⦁ Gotteland, M., Andrews, M., Toledo, M., Munoz, L., Caceres, P., Anziani, A., Wittig, E., Speisky, H. & Salazar, G. (2008) Modulation of Helicobacter pylori colonization with cranberry juice and Lactobacillus johnsonii La1 in children. Nutrition 24: 421-426.
⦁ Wittschier, N., Faller, G. & Hensel, A. (2009) Aqueous extracts and poly- saccharides from liquorice roots (Glycyrrhiza glabra L.) inhibit adhesion of Helicobacter pylori to human gastric mucosa. J Ethnopharmacol. 125: 218-223.
⦁ Fukai, T., Marumo, A., Kaitou, K., Kanda, T., Terada, S. & Nomura, T. (2002) Anti-Helicobacter pylori flavonoids from licorice extract. Life Sci 71: 1449- 1463.
⦁ Chuang, C. H., Sheu, B. S., Kao, A. W., Cheng, H. C., Huang, A. H., Yang, H.
⦁ B. & Wu, J. J. (2007) Adjuvant effect of vitamin C on omeprazole-amoxi- cillin-clarithromycin triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Hepatogastroenterology 54: 320-324.
⦁ Zojaji, H., Talaie, R., Mirsattari, D., Haghazali, M., Molaei, M., Mohsenian, N., Derakhshan, F. & Zali, M. R. (2009) The efficacy of Helicobacter pylori eradication regimen with and without vitamin C supplementation. Dig. Liver Dis 41: 644-647.
⦁ Kaboli, S. A., Zojaji, H., Mirsattari, D., Talaie, R., Derakhshan, F., Zali, M. R. & Sheikhvatan, M. (2009) Effect of addition of vitamin C to clarithromycin- amoxicillin-omeprazol triple regimen on Helicobacter pylori eradication. Acta Gastroenterol. Belg. 72: 222-224.
⦁ Sezikli, M., Cetinkaya, Z. A., Guzelbulut, F., Yesil, A., Cosgun, S. & Kurdas, O.
⦁ O. (2011) Supplementing Vitamins C and E to standard triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. J Clin Pharm Ther.
⦁ Zhang, H. M., Wakisaka, N., Maeda, O. & Yamamoto, T. (1997) Vitamin C inhibits the growth of a bacterial risk factor for gastric carcinoma: Helico- bacter pylori. Cancer 80: 1897-1903.
⦁ Jarosz, M., Dzieniszewski, J., browska-Ufniarz, E., Wartanowicz, M., Ziemlanski, S. & Reed, P. I. (1998) Effects of high dose vitamin C treatment on Helicobacter pylori infection and total vitamin C concentration in gastric juice. Eur J Cancer Prev. 7: 449-454.